La ciudad (título otorgado por Felipe IV en 1640) se ubica en una tierra alejada de los grandes núcleos habitados en la actualidad, en las estribaciones de Sierra Morena. Siglos atrás, la población se había establecido en la cercana Regina Turdulorum, donde todavía se mantiene en pie uno de los teatros romanos mejor conservados, un enclave a mitad de camino entre Hispalis (Sevilla) y Emerita Augusta (Mérida). Más tarde, también los mahometanos levantaron allí su alcazaba. Pero por causas desconocidas, la población abandonó el lugar para asentarse en la actual Llerena, que fue creciendo de la mano de la Orden de Santiago hasta convertirse en la cabeza de la provincia de León en Extremadura. La convivencia de las tres culturas fue disuelta en 1492 por los Reyes Católicos y fue Luis Zapata de Chaves, su consejero, el que influyó en montar en Llerena el primer tribunal de la Santa Inquisición con tres sedes.
En el centro de la ciudad amurallada, en la plaza Mayor predomina el arte mudéjar en sus calles porticadas con columnas de piedra y arcos de ladrillo, a la sombra de la iglesia de Nuestra Señora de la Granada. En un lateral de la plaza, en el portal de Morales, vivió y tuvo su taller Francisco de Zurbarán, el pintor barroco que mejor supo plasmar sobre el lienzo el espíritu religioso de la Contrarreforma.

Es en este contexto de la época de la Contrarreforma española, con los tres tribunales de la Inquisición funcionando a pleno rendimiento, con el prestigio que irradiaba el pintor más cercano a la ortodoxia religiosa, con siete conventos en sus calles, con una muralla que la protege de cualquier corriente de aire fresco, cuando en su plaza Mayor se pudo concentrar la esencia del tradicionalismo español con autos de fe para los tribunales de la Santa Inquisición, con corridas de toros por las tardes y mercado en los días señalados.
Con la modernidad la ciudad fue cayendo en el olvido, aunque en 1937 el ejército sublevado recordó los buenos tiempos y puso entre sus paredes a 2.200 presos republicanos, que fueron repartidos por diversas cárceles o abandonados en cunetas y paredones.